原创 周之慈 医学界风湿免疫频道 收录于合集 #你“药”知道 55个

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类风湿关节炎（RA）超药品说明书用药专家共识，风湿科教授带来详细讲解

中国女医师协会风湿免疫专业委员会成立大会暨第一届中国女医师协会风湿免疫专业委员会学术论坛于4.9-4.10日在线上召开，国内外知名专家齐聚在此，精彩纷呈，由风湿科权威专家现身说法，带来前沿的风湿科医学进展，针对热点话题及女性人文等进行了学术交流和讨论。

来自中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科的戴冽教授对RA超药品说明书用药中国专家共识（2022版）进行了详细地讲解，为风湿免疫科医生使用药物指明了方向。

何为“超药品说明书用药”？

超药品说明书用药又称“药品说明书外用法”、“药品未注册用法”，指药品使用的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法。

截至2022年，RA国内药品说明书的更新相对滞后。新的RA治疗药物不断上市，新的循证医学证据及不断更新的国内外指南提示更多药物能用于备孕期、妊娠期、哺乳期等特殊时期RA患者。戴冽教授指出，针对这种情况，RA超药品说明书用药共识亟需推出。共识编写组通过文献查阅、专家咨询、美国IBM MICROMEDEX数据库、国内外药品说明书、国内外RA相关治疗指南，经过反复的讨论与修改，制定了12条推荐意见。

一、 超适应证用药

▎推荐意见1. 甲氨蝶呤（MTX）是治疗RA的首选改善病情抗风湿药（DMARD）。

根据国内MTX的药品说明书，MTX治疗RA是属于超药品说明书用药。但是推荐口服MTX治疗RA的依据有︰

① 国外药品说明书︰美国食品药品监督管理局（FDA）已批准口服MTX用于治疗成人RA。

② 治疗指南：MTX是中国、美国风湿病学会（ACR）[1, 2]及欧洲抗风湿病联盟（EULAR）[3]关于RA治疗指南公认的首选DMARD。

③ 美国IBM MICROMEDEX数据库︰MTX治疗RA的有效性等级Ⅰ级，推荐级别Ⅱa级，证据强度B类。

▎推荐意见2. 叶酸可用于预防MTX可能导致的叶酸缺乏，并建议使用MTX治疗24 h后口服叶酸。

戴冽教授指出，MTX可干扰叶酸代谢，可能导致叶酸缺乏，因此服用MTX后第二天应补充叶酸。但各国叶酸的药品说明书均未提及用于预防MTX的毒副作用。

目前各国指南包括英国风湿病学会、中国专家共识、日本风湿病学会均提出服用MTX后补充叶酸的方案。美国IBM MICROMEDEX数据库显示叶酸用于预防MTX毒副作用的有效性等级Ⅱa级，推荐级别Ⅱb级，证据强度A类。

▎推荐意见3. 口服环磷酰胺（CTX）仅用于伴间质性肺炎、血管炎等严重关节外受累的RA患者。

国产注射型CTX及口服CTX片均无RA治疗适应证，但德国批准注射剂型CTX用于治疗RA，2010年EULAR/ACR指出对于难治性的严重RA或现有生物制剂及DMARDs有禁忌者，CTX是可考虑使用的药物之一。

值得注意的是，2013年以后更新的ACR、EULAR及中国等RA治疗指南均未提及CTX。CTX用于治疗RA的受益/风险比并不令人满意，因此不建议作为一线治疗药物，仅用于伴间质性肺炎、血管炎等严重关节外受累的RA患者。

▎推荐意见4. 利妥昔单抗（RTX）可用于治疗有淋巴增殖性疾病病史或TNF-α抑制剂疗效不佳的中重度活动RA患者。

RTX的国内说明书适应证为淋巴瘤，治疗RA属于超适应证用药。

2021年ACR指南条件推荐RTX优于其他DMARD用于有既往淋巴增殖性疾病病史的中重度活动RA患者，因为RTX不会增加淋巴增殖性疾病复发或加重的风险。为与FDA说明书保持一致，2021年ACR指南特别指出，RTX只用于TNF-α抑制剂疗效不佳的RA患者。

二、超给药途径用药

▎推荐意见5. MTX治疗RA首选口服给药，但口服不耐受或口服最大耐受剂量治疗不达标的RA患者可考虑皮下注射

根据国内药品说明书，皮下注射MTX属于超给药途径用药。

美国FDA已批准皮下注射MTX用于治疗对包括足剂量非甾体抗炎药（NSAIDs）在内的一线治疗效果欠佳或不耐受的成人严重RA。中国、ACR及EULAR关于RA治疗指南均推荐，口服MTX不耐受或治疗不达标的RA患者可选择皮下注射MTX。

三、超人群用药

▎推荐意见6. 女性RA患者妊娠早、中期为控制症状可使用传统NSAIDs。哺乳期可使用传统NSAIDs。

表1 使用传统NSAIDs的国内说明书 & 推荐用药依据

▎推荐意见7. 妊娠期RA患者若需使用糖皮质激素（GC）控制病情，建议使用泼尼松、泼尼龙和甲泼尼龙等中效非氟化GC，并且应在泼尼松等效剂量20mg/d以下；可使用醋酸泼尼龙注射液进行关节腔注射。哺乳期RA患者可使用GC控制病情。

表2 使用GC的国内说明书 & 推荐用药依据

▎推荐意见8. 处于妊娠期和哺乳期的女性RA患者可使用柳氮磺胺吡啶（SSZ）治疗，但建议剂量不超过2g/d，且同时补充叶酸。

表3 使用SSZ的国内说明书 & 推荐用药依据

▎推荐意见9. 处于妊娠期和哺乳期的女性RA患者可以使用羟氯喹（HCQ）治疗。

表4 使用HCQ的国内说明书 & 推荐用药依据

▎推荐意见10. 处于妊娠期和哺乳期的女性RA患者可使用环孢素（CsA）治疗，用药期间应密切监测血压和肾功能。

表5 使用CsA的国内说明书 & 推荐用药依据

▎推荐意见11. TNF-α抑制剂可用于治疗妊娠期和哺乳期的女性RA患者，但须注意不同TNF-α抑制剂因胎盘转运率不同，可安全使用的孕周存在差异。

部分TNF-α抑制剂的药品说明书不推荐妊娠期及哺乳期妇女使用。戴冽教授指出目前在妊娠期使用TNF-α抑制剂已有较多的循证医学依据。TNF-α抑制剂的分子量较大，只能通过主动转运的形式通过胎盘屏障，通过药物的Fc段与胎盘上的FcRn结合，从而穿过合体滋养层进入胎儿循环。而合体滋养细胞上的FcRn在妊娠14周之前几乎无法检测到，妊娠中、晚期才开始增加。因此，妊娠早、中期使用TNF-α抑制剂是相对安全的。

推荐妊娠期用药的依据有：

表6 妊娠期用药依据

▎推荐意见12. 处于备孕期的男性RA患者可继续使用MTX

国内说明书指出，MTX可对生殖功能造成影响，因此用药期间男性需进行避孕。

但一项前瞻性观察性队列研究表明，男性使用小剂量MTX并不会增加不良妊娠结局的发生率。

2020年ACR生殖健康指南指出，目前数据并未提示使用MTX的男性RA患者出现致畸的不良反应，故条件推荐备孕期男性可继续使用MTX。

总结

戴冽教授对RA超药品说明书用药中国专家共识（2022版）进行了详细地讲解，对于三类超适应证用药、超给药途径用药、超人群用药、12条推荐意见进行了逐一分析，为风湿科临床医生超说明书治疗RA提供了指引。但同时戴冽教授也着重强调，尽管这些用药已有一些循证医学证据，但临床应用仍需谨慎，如患者病情需要使用，需充分知情，告知对胎儿影响，并签署知情向意书后再使用。此外，对于妊娠期和哺乳期的女性RA患者，需在风湿免疫科医生及产科医生的共同指导下使用本共识推荐的药物。

参考文献

[1]Fraenkel, L., et al., 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken), 2021. 73(7): p. 924-939.

[2]Sammaritano, L.R., et al., 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Reproductive Health in Rheumatic and Musculoskeletal Diseases. Arthritis Rheumatol, 2020. 72(4): p. 529-556.

[3]Smolen, J.S., et al., EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis, 2017. 76(6): p. 960-977.

本文首发：医学界风湿免疫频道

本文作者：周之慈